Interrogating the Role of the Tuberculous Granuloma in Host Response and Treatment

ABSTRACT

Tuberkulose, verursacht durch Mycobacterium tuberculosis, ist eine der weltweit häufigsten Todesursachen. Eine große Einschränkung bei der Behandlung ist das Granulom, eine organisierte Ansammlung von Immunzellen um die Bakterien. Die komplexe zelluläre Architektur des Granuloms kann die Diffusion von Medikamenten behindern und so zu Therapieversagen führen. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Organisation des Granuloms auf einer Makrophagen-zu-Epithel-Transformierung basiert, die durch den Typ 2-Immunregulator stat6 gesteuert wird. In dieser Arbeit habe ich untersucht, ob stat6 gezielt beeinflusst werden kann, um die Wirksamkeit von Antibiotika zu erhöhen. Zunächst habe ich gezeigt, dass das vollständige Fehlen von Granulomen in stat6-defizienten Tieren die Aktivität von zwei in der Therapie häufig eingesetzten Medikamenten erhöhte. Anschließende Tests haben ergeben, dass Bakterien außerhalb von Granulomen eine höhere Stressreaktion auf die Behandlung aufwiesen als Bakterien innerhalb von Läsionen. Zusammen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Destabilisierung des Granuloms die Therapie fördern könnte. Längerfristige Experimente haben überraschenderweise gezeigt, dass stat6-defiziente Zebrafische zunächst keine organisierten Granulome bilden konnten, aber im späteren Verlauf der Infektion organisierte Granulome entwickelt haben. Dies deutet auf Mechanismen hin, die die Granulombildung unabhängig von stat6 vorantreiben und weitere Ansatzpunkte für die therapeutische Modulation der Granulomstruktur darstellen könnten. Zusätzlich habe ich neuartige Werkzeuge zur Generierung von Zebrafisch-Transgenen entwickelt und diese in ein umfassendes Toolkit für die Zebrafisch-Immunologie integriert, das ich ImPaqT genannt habe. ImPaqT ermöglicht eine flexible Transgen-Gestaltung, die kombinatorische Verwendung von DNA-Konstrukten und die einfache Einbindung von zusätzlichen Elementen und kann so die Erzeugung von transgenen Zebrafischen erleichtern.